I løpet av de siste 20 årene har overlevelsen av barn og unge med akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) økt signifikant, og i dag overlever nær 90 % av disse pasientene. Disse gode resultatene skyldes blant annet utvikling av nye behandlingsstrategier som involverer ulike typer av kjemoterapi. Imidlertid er ALL fremdeles blant de vanligste årsakene til kreft-relatert død hos barn, og det finnes undergrupper av ALL med dårlig prognose.
Den forbedrete overlevelsen av ALL har sin pris for barn og unge som gjennomgår denne tøffe behandlingen – ofte over år. Slik kjemoterapi resulterer nemlig ofte til skadelige bivirkninger som kan påvirke hjertefunksjon, hormon-balanse og kognitive evner. Hovedmålsettingen for vårt prosjekt er derfor å utvikle nye strategier som kan bedre dagens kjemoterapi av ALL og dermed redusere bivirkningene av behandlingen.
For å nå dette målet, undersøker vi hvordan en viktig signalvei i celler, cAMP signalveien, påvirker mekanismene som fører til at kjemoterapi dreper leukemicellene. En av virkningsmekanismene for hvordan visse kjemoterapeutika dreper ALLceller, er at de fører til DNA-skade i cellene. ALL utvikles i beinmargen, der leukemicellene er i kontakt med andre beinmargceller og påvirkes av stoffer som skilles ut av disse cellene.
Vår forskningsgruppe har vist at et av disse stoffene i beinmargen er prostaglandin E2 (PGE2). PGE2 virker blant annet ved å øke nivået av signalstoffet cAMP, og vi viste at PGE2 fremmer utviklingen av leukemi i en musemodell der vi setter inn celler fra pasienter med ALL. I samme musemodell viste vi at medikamentet indometacin forsinket denne ALL-utviklingen. Indometacin er et vanlig betennelsesdempende medikament, og vi viste at det blant annet hemmet nivået av PGE2 i beinmargen til forsøksdyrene.
I de siste årene har vi studert mekanismene for hvordan cAMP-signalveien hemmer DNA-skadeindusert celledød. Vi har vist at dette involverer prosesser som fører til at cellene ‘spiser seg selv’, og vi har påvist viktige trinn i denne prosessen. Vi ønsker nå å bruke vår etablerte dyremodell for å klarlegge om noen av disse mekanismene kan påvirkes slik at vi ytterligere kan redusere progresjonen av ALL.
Det er i dag mye fokus på hvordan kreftutvikling påvirkes av sukker-inntak, faste etc. Vi vet at kreftceller generelt ofte har økt behov for sukker i form av glukose, og det er noe forskning som kan tyde på at redusert mengde sukker vil kunne bremse kreftutvikling. Imidlertid er dette enda svært kontroversielt, og det er spesielt viktig å få klarlagt hvorvidt det er gunstig å faste i forbindelse med cellegiftbehandling, for om mulig å redusere bivirkninger. Camp-signalveien er en viktig regulator av cellers metabolisme, og nivået av cAMP påvirkes blant annet av hormonet glukagon som øker ved faste. En viktig del av vårt forskningsprosjekt vil nå være å bruke våre cellemodeller av ALL for å klarlegge hvordan cAMP-signalveien påvirker DNA-skadeprosessene i ALL-cellene når de «sultes».